Nåværende status for anti trombotiske agenter i slag

Nåværende status for Anti Thrombotic Agents in Stroke av Manjari Tripathi!

Introduksjon:

Stroke er fortsatt en av de viktigste årsakene til økt morbiditet og dødelighet i befolkningen som helhet. Med utviklingen av terapi i slag er anti-trombotiske i stadig større grad brukt av klinikere. Dette er med begrunnelsen for en foreslått rolle for å forhindre forplantning av arteriell trombose og tilbakevendende trombose eller re-embolisering fra en kardial eller proksimal arteriell kilde. Kliniske studier har evaluert effekten av ulike anti-trombotiske midler, og påvist klinisk effekt har blitt sett i bare noen få kliniske situasjoner.

Heparin og heparinoider:

Unfraksjonert heparin har vært hovedoppholdet i antikoagulasjon i flere tiår. Det er en heterogen blanding av polysakkaridkjeder som varierer i molekylvekt fra 3000 til 30 000. Det virker ved kompleksdannelse med anti-trombin III og hemmer trombose og faktor Xa. Det virker også av en anti-trombin III-uavhengig mekanisme via kofaktor II og ved å hemme aktivering av faktor V og VIII.

Lavmolekylær heparin (LMWH) fremstilles ved kjemisk eller enzymatisk depolymerisering av unfractionert heparin. LMWH inaktiverer faktor Xa mer potensielt enn trombin. Mens ufraksjonert heparin har et anti-Xa / anti-IIa-forhold på 1: 1, varierer den av LMWH fra 2: 1 til 4: 1. LMWH har en ubetydelig effekt på APTT; derfor er det ikke nødvendig med overvåking. Også på grunn av lengre halveringstid er en gang daglig dose tilstrekkelig.

Siden binding av LMWH til plasmaproteiner er mindre, har de en forutsigbar biotilgjengelighet i sammenligning med unfractionert heparin; LMWH produserer minimal trombocytopeni og osteoporose. Ulike LMWH har forskjellige farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper. Derfor må hver LMWH studeres individuelt i forskjellige kliniske situasjoner. For tiden er det ikke noen hoveder i kliniske studier som sammenligner ulike LMWHs.

Heparinoider er en blanding av glykosaminoglykan med en gjennomsnittlig molekylvekt på 8500 isolert fra sår i tarmene. Anti-Xa-aktiviteten tilskrives dets heparansulfatkomponent, som har høy affinitet mot antitrombin III. Daneparoid (ORG 10172) er en heparinoid som har blitt testet i slag.

Heparin i akutt berøring:

Ufraksjonert heparin har blitt brukt intravenøst ​​for å forebygge strekkprogresjon i USA på grunn av at det kan forhindre forlengelse av arteriell koagulasjon. Til dato har imidlertid bare en prospektiv prøve analysert effekten av intravenøs heparin ved akutt hjerneslag. I denne dobbeltblåste, placebokontrollerte studien oppnådde 225 pasienter med akutt trombotisk slag i de foregående 48 timene, hvor underskuddet var stabilt i minst 1 time, IV-heparin i 7 dager. 26, 6 prosent i heparingruppe mot 24, 3 prosent i placebokruppe ble forbedret etter 7 dager.

Det var ingen statistisk signifikant forskjell observert mellom de to gruppene. Dette støttet ikke bruken av I / V heparin ved akutt hjerneslag. Den internasjonale berøringsprøven (1ST), som var en stor, prospektiv randomisert åpen prøve, registrerte 19435 pasienter innen 48 timer etter berøring av slag. Pasientene ble delt inn i grupper med 3 x 2 fakultetdesign. En halv fikk hepariner mens den andre halvparten ikke gjorde det.

Heparin-gruppen ble ytterligere delt inn i to grupper som mottok 12500-5000 enheter subkutan (SC) ufraksjonert heparin to ganger om dagen. Pasientene ble vurdert til 14 dager og 6 måneder. CT-hodet ble ikke ansett obligatorisk ved inngangen. Det primære resultatet som ble vurdert var død på grunn av noen årsak innen 14 dager eller død / avhengighet etter 6 måneder. Resultatene er beskrevet i tabell IA og IB.

Ifølge resultater fra IST påvirket heparin ikke signifikant død ved 14 dager og død eller avhengighet ved 6 måneder ved bruk av begge diettene. Reduksjonen i iskemisk slag ble oppveid av den relative økningen i hemorragisk slag med heparin. Også i rutinemessig klinisk praksis bør dosen av heparin ikke sannsynligvis overstige 5000 enheter gitt subkutant to ganger daglig.

LMWH har etterfølgende blitt evaluert i 2 studier av akutt hjerneslag, FISS og FISS-bisforsøk. FISS-studien var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som registrerte 312 pasienter innen 48 timer etter berøring.

Det var 3 behandlingsarmer, nadroparin (fraxiparin) 4100 enheter SC to ganger daglig, nadroparin 4100 U SC en gang daglig og placebo gitt i 10 dager. Det primære resultatet var død eller avhengighet i forhold til daglige aktiviteter på 6 måneder. Resultatene er beskrevet i tabell 2.

Ifølge FISS-forsøksundersøkelsene ble LMWH funnet å være nyttig for å redusere død eller avhengighet ved 6 måneder etter slag. Nadroparin var bedre enn placebo når det ble gitt i en dose på 4100 anti-Xa-enheter to ganger daglig i 10 dager som for hver 5 behandlede pasienter, ble 1 død eller avhengighet unngått. Det har imidlertid vært kritikk angående valg av primært utfall, da ingen statistisk signifikant utfall ble sett på 10 dager og 3 måneder mellom gruppene.

FISS-bis-rettssaken motbeviste senere resultatet av FISS-rettssaken. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie var 766 pasienter, hvorav 516 fikk nadroparin og 250 mottatt placebo innen 24 timer etter slagtak, de viktigste resultatene var dødsfallet eller Barthel-indeksen <85 (avhengig) etter 6 måneder. Resultatene er som nevnt i tabell 3.

Forskjellen mellom gruppene med hensyn til effekt var statistisk ikke signifikant gjennom risiko for hemorragiske komplikasjoner økt med høy dose LMWH. Heparinoider har blitt studert som en behandlingsmodalitet i TOAST-studien. TOAST var en randomisert, kontrollert, dobbeltblind multi-sentrisk prøve med 1275 pasienter opptatt innen 24 timer etter berøring. Danaparoid ble gitt bolus IV etterfulgt av infusjon i 7 dager for å opprettholde anti Xa aktivitet ved 0, 6-0, 8 U / ml.

Forsøket viste ikke en signifikant forskjell i gunstig utfall på 3 måneder, selv om det var en høyere grad av stor blødning (p <0, 005). I undergruppeanalyse hadde pasienter med stor aterosklerose et gunstig resultat (p = 0, 02), men tallene var små for å trekke noen konklusjon.

Med tanke på lave mengder av tilbakevendende iskemisk slag i kontrollgrupper i de ovennevnte forsøkene som strekker seg fra 0, 6 til 2, 2 prosent per uke, kombinert med morbiditet og dødelighet assosiert med heparin, anbefales rutinemessig bruk av heparin ikke ved akutt hjerneslag.

I en meta-analyse av alle randomiserte kontrollerte studier av LMWH og heparinoider ble det observert en ikke-signifikant reduksjon i kombinert død og funksjonshemning og ubetydelig økning i tilfelle dødsfall og symptomatisk intrakraniell blødning. På grunnlag av dette beviset, bør LMWH ikke rutinemessig brukes til pasienter med iskemisk berøring. Den ultimate beslutningen ligger imidlertid hos behandlingslegen.

Dyp venøs trombose i slag og heparin:

Risikoen for dyp venøs trombose (DVT) i slag er 20-75 prosent og i paretisk lem det varierer fra 60-75 prosent. Ufraksjonert heparin har blitt evaluert for å forhindre DVT hos pasienter med hjerneslag, hvor det ble funnet å redusere forekomsten av DVT betydelig. LMWH s er også effektive for å redusere DVT og pulmonal trombo-emboli hos hjerneslagspasienter i FISS-bis-forsøket, samt etterfølgende meta-analyse. Faktisk er dette den eneste indikasjonen for hvilken heparin har blitt anbefalt ved behandling av akutt hjerneslag.

Orale antikoagulanter i berøring med berøring:

Hos pasienter med ikke-kardiogent embolisk hjerneslag ble den eneste randomiserte studien av høy intensitet oral antikoagulasjon (for å opprettholde INR på 3 til 4, 5) mot acetylsalisylsyre 30 mg per dag stoppet for tidlig som et resultat av økt blødningsincidens, inkludert intra-cerebral blødning.

WAS ID-studien ble utført retrospektivt på 151 pasienter med 50-99 prosent stenose av en intrakraniell arterie og sammenlignet warfarin med aspirin. Antallet av større vaskulære hendelser var 18, 1 per 100 pasientår med aspirin mot 8, 4 per 100 pasientår for henholdsvis warfarin og ingen sammenlignet med 3 store hemorragiske komplikasjoner.

Denne studien foreslo en gunstig risiko for fordel fordel for warfarin mot aspirin hos pasienter med symptomatisk intra-cerebral storartet stenose. Således kan warfarin være effektive for å forebygge slag i visse undergrupper dersom INR holdes på undersiden. Dette vurderes for tiden i den pågående WARSS-studien (data er ikke tilgjengelig ennå).

Kardiogent embolisk slag:

Kardiogent embolisk slag omfatter 15 prosent av alle slag. Det har blitt foreslått av de kumulative dataene fra tidligere studier at risikoen for slag i atrieflimmer (AF) er 6 ganger det uten AF, og denne risikoen øker til 17 ganger når AF er assosiert med valvulær sykdom.

Effekten av langvarig oral antikoagulasjon i forebygging, både primær og sekundær, av slag hos pasienter med AF er påvist i flere forsøk. I SPAF III-studien ble det videre funnet at justert dose warfarin for å opprettholde et mål INR på 2, 0-3, 0 reduserte flere slag sammenlignet med en kombinasjon av lav-intensitet med fast dose warfarin pluss aspirin (dvs. 5, 6% mot 1, 7%, p = 0, 0007).

Konsensus varierer med hensyn til bruk av antikoagulantia ved behandling av kardiogent embolisk hjerneslag. I ikke-valvulær atrieflimmer, hvor tilbakegangshastigheten i de første 2 ukene etter hjerneslag er 4-5 prosent av nyere statistikk, er det liten begrunnelse for umiddelbar antikoagulasjon på grunn av lav risiko for tilbakefall og høyere risiko for hemorragisk transformasjon.

I valvulær atrieflimmer, derimot, med 20-60 prosent, er risikoen for tilbakefall av hjerne i de første 2 ukene, må tidlig antikoagulasjon vurderes innen 48 timer. I andre hjertesykdommer, som hos pasienter med proteser og akutt myokardinfarkt, bør antikoagulering med intravenøs heparin vurderes i de første 72 timene etterfulgt av orale antikoagulantia. Antikoagulanter bør imidlertid holdes tilbake ved hemorragisk infarkt og i store infarkter med masseffekter.

konklusjoner:

Etter å ha tatt en oversikt over all eksisterende informasjon til datrologi av antikoagulantia og antitrombose i ikke-kardiogent slag, er det fortsatt kontroversielt. Når det gjelder behandling av akutt hjerneslag, heparin både konvensjonelt og LMWH, har det ennå ikke vært tilfredsstillende å ha en positiv fordel: risikofaktor.

Det reduserer imidlertid signifikant forekomsten av dyp venetrombose og pulmonal trombo-emboli i paretisk lem hos hjerneslagspasienter, og bruken kan anbefales til det samme hos pasienter med akutt hjerneslag. Ved kardiogent berøring forblir antitrombotika og antikoagulasjon behandling av valg for forebygging samt behandling av akutt hjerneslag, bortsett fra behandling av hjerneslag hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer.