Behandling av hepatitt-B (HBV)

Behandling av hepatitt-B av Shreeram Agarwal!

Denne artikkelen gir en oversikt over ledelsen av hepatitt-B (HBV).

Introduksjon:

Hepatitt B-virus (HBV) -infeksjon og dens følger er globale problemer, spesielt i Sørøst-Asia, hvor 5-10 prosent av befolkningen har hepatitt B-overflateantigen (HbsAg) og 30-80 prosent av pasientene med kronisk leversykdom kan tilskrives kronisk HBV infeksjon.

I de siste tiårene har en stor del blitt lært om HBV-replikasjon og naturhistorien og immuno-patogenesen av kronisk infeksjon. Selv om bedre forståelse av disse problemene er svært viktig for å etablere bedre behandling, har behandling av kronisk HBV-infeksjon vært mislykket, fordi bare interferon viste noe effekt, og selv dette var langt fra tilfredsstillende.

Nylig har en rekke potensielt effektive midler med forskjellige virkemekanismer gått inn i kliniske studier eller til og med klinisk praksis, og det har blitt oppnådd betydelig erfaring med bruk av disse midlene. Det ser veldig sannsynlig ut at vi har flyttet fra epoken med interferon (IFN), videre til nukleosidanaloger.

Basert på en bedre forståelse av naturhistorien, patogenesen og molekylærbiologien av kronisk HBV-infeksjon, samt kumulativ erfaring med terapeutiske midler med forskjellige virkningsmekanismer, ser det nå ut som mulig å svare på følgende spørsmål:

1. Hvilke pasienter skal behandles?

2. Hvilke stoffer eller strategier vil være mest effektive for pasientene som vurderes?

3. Hvordan skal pasientene nevnes?

4. Hvilke fordeler kan pasienter forvente av slike behandlinger?

5. Når skal du stoppe behandlingen?

6. Hvilken fremtidig mulighet kan forventes i det 21. århundre?

Den kliniske styringen av kronisk HBV-infeksjon er best tilnærmet fra en forståelse av sykdommens naturlige historie. Den naturlige historien om krom HBV-infeksjon kan deles inn i tre faser: høy replikativ eller viremisk 'immuntoleransefase' etterfulgt av immune clearance fase og deretter lav replikasjon 'restplass'.

Det kjemiske forløpet av kronisk HBV-infeksjon er preget av en rekke forverringer og remisjoner under "immunsviktfasen", noe som kan føre til leverdekompensasjon, progression av leversykdom, utvikling av cirrose og hepatocellulær karcinom (HCC). Det er av avgjørende betydning å arrestere HBV-replikasjon så tidlig som mulig for å redusere smittsomhet, forbedre leverskader, forhindre progression til cirrhose av HCC og dermed forlenge overlevelse.

Hvem å behandle:

Pasientene med kronisk HBV-infeksjon kan deles inn i fire undergrupper:

(1) HBeAg + ve, forhøyet ALT

(2) HBeAg + ve, Normal ALT

(3) HBeAg (ve, forhøyet ALT

(4) HBeAg (ve, Normal ALT

(i) Gruppe 1:

Pasienter i denne gruppen har virus i en replikativ tilstand (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) og vertsimmunmekanismer prøver også å fjerne viruset (forhøyet ALT som følge av hepatocytnekrose indusert av cytotoksiske T-lymfocytter). Disse pasientene utgjør gruppen med beste responsrate til behandling.

(ii) Gruppe 2:

Denne gruppen av pasienter er i immunstolerant fase og er preget av HBeAg + ve, høye HBV-DNA-titre og ingen immunrespons. Interferon anbefales ikke hos HbsAg-positive pasienter med normal serum-ALT, da disse pasientene vanligvis reagerer dårlig på terapi og langsiktig oppfølging kan være mer gunstig enn de med forhøyet server ALT.

Den lave responsraten til IFN for rapportert fra asiatiske land er at denne gruppen utgjør en stor andel pasienter med kronisk HBV-infeksjon. Steroid priming har blitt brukt med begrunnelsen om at steroider vil øke viral replikasjon og ved uttak vil det være en forbedret immunrespons av verten, som vil fjerne viruset.

På grunnlag av tilgjengelige data, anbefales det ikke å bruke steroid priming etterfulgt av IFN. Den beste tilnærmingen er å følge disse pasientene med gjentatte ALT-estimater og behandle når ALT-nivåene viser en økning. Nylig har steroider priming blitt brukt i kombinasjon med lamivudin. "Klinisk gjenoppretting med ALT over 5 ganger (øvre grense for normal) ble observert hos 20 pasienter (67%), og av disse hadde 20, 12 (60%) fullstendig respons. Men bekreftelse på nytten av denne tilnærmingen ved randomiserte kontrollerte studier er nødvendig.

(iii) Gruppe 3:

HBeAg negativitet indikerer ikke-replikativ viral tilstand, men ALT høyde indikerer aktiv nekrose og inflammatorisk aktivitet. Hvis andre årsaker til akutt hepatitt (overliggende viral hepatitt A eller E, medisiner og alkohol etc.) er utelukket, indikerer denne tilstanden infeksjon med precore / kjerne mutanter der virus mister sin evne til å utskille HbeAg, men HBV-DNA bør være tilstede i høy kreditter. Derfor er behandling indisert hvis pasientene har forhøyet ALT og HBV-DNA i høy titere.

(iv) Gruppe 4:

Pasienter i denne gruppen har sannsynligvis virus integrert i vertsgenomet uten replikasjon, slik at pasienten er HBeAg negativ og har normal ALT. Denne undergruppen krever ingen antiviral behandling.

Interferon monoteraphy i kronisk hepatitt:

Interferon-a (IFN-a har blitt studert mest. I en meta-analyse som inkluderte 15 randomiserte kontrollerte studier med totalt 837 voksne kroniske HBV-bærere (HBsAg og HbeAg-positiv, biopsi påvist kronisk hepatitt), ble IFN-a funnet å være effektiv til å avslutte viral replikasjon.

IFN-a var assosiert med signifikant større tap av HBV-DNA (37 versus 17%), HbeAg (33 mot 12%) og HBsAg (7, 8 mot 1, 8%) hos behandlede pasienter sammenlignet med kontroller. Meta-analysen utelukket studier som involverte barn, pasienter som var hepatitt-D-virus-infiserte eller pasienter som hovedsakelig var anti-HBe-positive. De serologiske analysene for HBsAg, HbeAg og HBV-DNA bør utføres ved starten av behandlingen, slutten av behandlingen og seks måneder senere. I tillegg må serumaminotransferase (ALT og AST) nivåene måles med to til fire ukers intervaller.

Tap av HBV-DNA foregår vanligvis av en økning i serumalaninaminotransferase (ALT) -aktivitet, antatt å stamme fra IFN-a-indusert, immunfremmende hepatocytnekrose. Denne flare, definert som en større enn 2 ganger økning i ALT, oppstod mer vanlig hos respondenter (63%) enn hos ikke-responderende (27%).

HBeAg kan ikke bli uoppdagelig i flere måneder og HBsAg i mange år. Bivirkningene av IFN-α er nesten universell kreverdosisreduksjon hos 5 til 10 prosent av pasientene. Anbefalt regime for IFN-α er enten 5 millioner enheter daglig eller 10 millioner enheter to ganger i uken, gitt subkutant i fire måneder.

Egenskapene som best forutsier en gunstig respons er høy serum ALT, lavt serum HBV-DNA (<100 pg / ml), histologi av aktiv hepatitt, kort sykdomsvarighet før behandling, vildtype (HbeAg positive) virus, eldre alder ved infeksjon og fravær av immunundertrykkelse.

Nukleosidanaloger:

Inntil nylig var IFN-a den eneste tilgjengelige agenten som viste klinisk fordel, men det har ikke oppnådd stor klinisk påvirkning på grunn av lav responsrate, dosebegrensende bivirkninger og sikkerhetsproblemer. Det er også en relativt dyr terapi. Denne dystre utsikten har endret seg de siste årene, da en rekke antivirale midler har blitt funnet å undertrykke replikasjonen av HBV. En rekke nukleosid- og nukleotidanaloger er i ulike faser av klinisk studie for å definere deres effekt- og sikkerhetsprofil (tabell 1).

Lamivudine:

Dette er den mest omfattende studerte nukleosidanalogen. Det er en stor terapeutisk gjennombrudd og er registrert i mange land for behandling av kronisk hepatitt B. Lamivudin, (2'-deoksy-3'-tiacytidin), har sterke hemmende effekter på HBV-replikasjon.

Det virker som en kjede-terminator ved å inhibere den virale DNA-avhengige DNA-polymerase og RNA-avhengige DNA-polymerase (revers transkriptase) aktiviteter. Det er en forholdsvis svak inhibitor av vertscelle-DNA-polymeraser, og påvirker dermed ikke vertscelleomsetningen.

Lamivudin 100 mg daglig gir konsistent HBV-undertrykkelse, og serum-HBV-DNA-nivåene blir ikke detekterbare hos de fleste behandlede pasienter med 4 til 8 uker. Imidlertid opplever de fleste pasienter et tilbakefall i viremi selv etter 1 eller 2 års behandling. Full HBeAg serokonvertering (dvs. tap av HbeAg, utseende av anti-HBE og ikke-detekterbart HBV-DNA) forblir det viktige terapeutiske sluttpunkt for HbeAg positiv krom hepatitt B.

I to placebos kontrollerte forsøk ga 1-års lamivudin i HbeAg-positive 16 og 17 prosent HbeAg serokonverteringer sammenlignet med henholdsvis 4 og 6 prosent i placebokrupper. Sero-konverteringsfrekvensen øker gradvis med behandlingsvarighet fra 16 prosent til 1 år til 27 prosent ved 2 år til 40 prosent ved utgangen av 3 år. Samtidig fortsetter imidlertid fremveksten av YMDD-resistente varianter også fra 15 prosent til 1 år til 49 prosent etter 3 år.

Fremveksten av YMDD-medikamentresistente varianter indikeres ved enten en økning i ALT-nivåer eller en økning i HBV-DNA-nivåer hos pasienter som ALT-nivåer normaliserte og HBV-DNA ble negativ på lamivudinbehandling. YMDD-mutantene er replikasjons ineffektive sammenlignet med villtype virus og forventes derfor å forårsake mindre alvorlig sykdom enn villtype, men det er absolutt ikke en godartet infeksjon.

For tiden er det anbefalt å fortsette med lamivudin etter fremveksten av YMDD-varianter for å unngå gjenopptreden av vildtype HBV som antas å forårsake alvorligere sykdom. En løsning er nødvendig for pasienter som lider av hepatitt på grunn av varianter. HbeAg sero-konvertering er mest holdbar og forbedres når ALT er forhøyet. Det er signifikant forbedring av nekroseinflammasjon, fremdrift av fibrose og progression til skrumplever med lamivudinbehandling. Kliniske fordeler ved behandling av HbeAg-negative pasienter har også blitt vist.

Famciclovir:

Famciclovir (FCV) er en annen nukleosidanalog som har blitt studert mye. To fase III multicentriske placebokontrollerte kliniske studier for HBeAg-positive pasienter er fullført. Dessverre førte ett års behandling med 500 mg FCV tid ikke til signifikant HbeAg serokonvertering eller serum ALT-normalisering sammenlignet med placebogruppen. Langvarig bruk av FCV er også assosiert med fremveksten av varianter som utviser cross-drug resistens med LAM. Famciklovir kan ha en viss rolle i spesifikke kliniske situasjoner, men ikke som en første-line monoterapi for kronisk hepatitt B.

Adefovir (Dipivoxil):

Det er en oral nukleosidanalog med in vitro aktivitet mot både wild type og YMDD mutant HBV. Den største ulempen ved medikamentet er nyretoksisitet i gjør på 30 og 60 mg anvendt generelt. Effekten av en mindre dose (5 mg) gitt for lengre varighet må vurderes. Dette legemidlet har potensial hos pasienter med LAM-resistent HBV-infeksjon. Foreløpige resultater med LAM og Adefovir kombinationsbehandling for pasienter med resistente varianter har vært lovende.

Nye immunterapier:

I tillegg til IFN-a, som er godt etablert ved behandling av CHB, er nye immunmodulerende midler under utvikling. Disse inkluderer interleukin-12 (IL-12), tymosin a-1 og terapeutiske vaksiner. Cytokin lL-12 er viktig ved eliminering av intracellulære patogener. Den fremmer Th-1-celledifferensiering, undertrykker Th-2-funksjonen og stimulerer produksjon av IFN-y ved perifere blodmono-nukleære celler. Rekombinant IL-12 er for tiden i kliniske løyper hos mennesker.

Thymosiner er hormonlignende polypeptider som produseres av tymusepitelceller. Rekombinant tymosin a-1 (Tα-1) er lisensiert for behandling av CHB i flere land. Til dags dato har fire randomiserte studier undersøkt sikkerhet og effekt av Tα-1 monoterapi for behandling av krom hepatitt B.

Når alle studier vurderes sammen i en meta-analyse, er resultatene statistisk signifikante (p = 0, 04) og viser at 6-måneders behandling med Ta-1 (1, 6 mg to ganger i uken) nesten dobler den vedvarende responsfrekvensen (36%) sammenlignet med kontroll (19%).

Den totale andelen av respondenter i gruppen Tα-1 økte fra 10% til 6 måneder, til 25% ved 12 måneder og 36% ved siste vurdering som sammenlignet med remisjon på 6% etter 6 måneder, 11% etter 12 måneder, og 19% endelig vurdering i kontrollgruppene.

Dekompensert cirrose:

Disse pasientene har ofte leukopeni og trrorribocytopeni på grunn av hypersplenisme, noe som begrenser dosen av IFN-a som kan administreres. Terapi med lave doser av IFN-a (0, 5 mu / dag til 3 mu, tid), justert i henhold til tolerabilitet, er et alternativ for mildt dekompensert cirrhose. Men generelt bør pasientene behandles med forsiktighet.

Mens fordelene ved behandling av slike pasienter ikke er etablert, foreslår begrensede studier som involverer pasienter med dekompensert sykdom at interferonbehandling kan gi vedvarende inhibering av viral replikasjon og klinisk stabilisering, som i det minste teoretisk kan utsette behovet for levertransplantasjon. Behandling av marginalt kompenserte pasienter må imidlertid gjennomføres med kontroll da bivirkninger er vanlige og potensielt livstruende infeksjoner og forverrelser av leversykdom kan forekomme.

Lamivudin har brukt i denne undergruppen, da den ikke virker ved å øke vertsimmunresponsen. Det ga serokonvertering hos 30-50 prosent pasienter og bedring i barnesultat med 2 eller flere poeng hos en stor del av pasientene. Foreløpig synes lamivudin å være valgfri behandling hos pasienter med dekompensert cirrhose (tabell 2).

Fremtidige retninger:

Effektiv terapi mot HBV-infeksjon vil trolig inkludere kombinasjonsmidler med en eller flere nukleosid / nukleotidanaloger og immunstimulerende midler, som interferon og / eller terapeutiske vaksiner. Materiell som må vurderes ved planlegging av studier for å optimalisere kombinationsbehandling inkluderer synergistiske effekter av to legemidler mot HBV-replikasjon, som det har blitt vist med lamivudin og gancyklovir in vitro; mangel på kryssresistens, som beskrevet i sekvensiell Famciclovir- og lamivudinbehandling, og additiv bivirkning av to eller flere midler. Evaluering av hvordan man optimaliserer terapi med to eller flere av de tilgjengelige antivirale midler, vil bli en spennende oppgave i løpet av de nærmeste årene.