Molekylære tilnærminger til behandling av reumatoid artritt (RA)

Molekylære tilnærminger til behandling av reumatoid artritt av Ashok Kumar!

Les denne artikkelen for å lære om molekylære tilnærminger til behandling av rheumatoid artritt (RA).

Introduksjon:

De fleste av dagens behandlinger for revmatoid artritt (RA) er basert på empiriske observasjoner, med lite forståelse av deres virkemekanismer. RA har tradisjonelt blitt behandlet med antiinflammatoriske legemidler (steroidal og ikke-steroid) og sykdomsmodifiserende antireumatiske midler (DMARDs). Mens førstnevnte bare undertrykker betennelse, virker de sistnevnte i et proksimal trinn, og styrer dermed et mer grunnleggende punkt i patogenesen. Antiinflammatoriske midler er ikke i stand til å forhindre benete erosjoner; Imidlertid bremser DMARDs der nede, hvis ikke forhindrer dem helt.

På grunn av langsomheten i DMARDs virkning, er antiinflammatoriske midler foreskrevet for å gi øyeblikkelig lindring av symptomer. Siden tilbakekallingen (delvis eller fullstendig) ikke varer etter at legemidlene er avsluttet, må medisiner fortsette i årevis sammen, og dermed utsette pasientene for risiko for alvorlige bivirkninger på lang sikt. Selv om etiologi av RA ikke er kjent i dag, har den patogene prosessen blitt forstått i en viss grad. Det kan være mulig å arrestere den pågående destruktive prosessen ved å forårsake en blokk på et avgjørende trinn.

Med fremskritt innen molekylærmedisin har prospektene for vellykket bruk av molekylære tilnærminger til forvaltningen av RA blitt ekte. Dette har lagt til en ny dimensjon for behandlingen av denne forkrøblende sykdommen, som kjører et langvarig nedoverbakke i løpet av flere tiår.

Ganske ofte blir et stadium nådd når pasienten begynner å miste håpet fordi legen allerede har utmattet sitt terapeutiske armamentarium og sykdommen viser ingen tegn på relenting. Det er i denne sammenheng at molekylære tilnærminger tar viktighet. Det er faktisk en helt ny modalitet som tilbyr mange alternativer.

Faktisk er en ny sykdomsmodifiserende / kontrollerende terapi for RA velkommen fordi alle DMARDs tilgjengelige til dato har vist en begrenset varighet av effekt. Følgende gjennomgang oppsummerer fremgangen i dette området.

Molekylære tilnærminger:

I utgangspunktet er de fire terapeutiske målene Cellular, cytokiner, adhesjonsmolekyler og formodede antigener.

Mobilmål:

Betraktelig bevis favoriserer synspunktet om at T-celler, spesielt CD4 + ve, spiller en viktig rolle i patogenesen av RA. Dermed er thoraxkanaldrenering, total lymfoid bestråling og syklosporin blitt anvendt som nyttige terapeutiske tilnærminger. Ulike biologiske midler rettet mot T-celler har blitt forsøkt i RA. Anti-CD4 monoklonalt antistoff (cM-T412) ga langvarig depletion av CD4-celler hos pasienter med RA. Imidlertid klarte ikke kliniske studier å vise klinisk fordel av cM-T412 sammenlignet med placebo.

Campath antigen (CD52) er tilstede på alle lymfocytter og noen monocytter. Funksjonen til CD52 antigen er ukjent. Humanisert murin anti-CD52 ble brukt i et ukontrollert klinisk studie på pasienter med RA. Til tross for langvarig uttømming av CD4-celler, ble det ikke observert noen signifikant fordel. Tilsvarende produserte anti-CD7 antistoff og anti-CD5 ricin toxinkonjugat kun lymfopeni, men ingen klinisk fordel.

I lys av de ovennevnte skuffende resultatene ble mer spesifikke strategier (rettet mot aktiverte T-celler) vurdert. Aktiverte T-celler uttrykker IL-2-reseptor (CD25) som ikke uttrykkes på hvilende T-celler. Små kliniske studier på RA-pasienter ved bruk av anti-CD25 viste beskjeden klinisk fordel, men ingen kontrollerte studier har blitt gjort.

Genetisk konstruert difteritoksin-IL-2-fusjonsprotein ("DAB-486 IL-2") ble brukt i en placebokontrollert klinisk studie på RA-pasienter, og en beskjeden klinisk fordel ble vist. Bivirkninger inkluderte kvalme, feber og hevede transaminaser.

Enda mer spesifikke tilnærminger inkluderer vaksinasjon ved bruk av auto-reaktive T-celler / TCR-peptider. Dette er en vellykket strategi i dyremodeller, men kliniske studier er fortsatt lite og ikke avgjørende. En dobbeltblind, placebokontrollert, multicenter fase II klinisk studie ble utført ved bruk av IR501 terapeutisk vaksine, som består av en kombinasjon av 3 peptider avledet fra TCR (Vbeta3, Vbetal4 og Vbetal 17) i IFA.

Totalt 99 pasienter med aktiv RA fikk enten 90 μg (n = 31) eller 300 μg (n = 35) av IR501 eller IFA alene (n = 33) som en kontroll. Studiemedisin og placebo ble administrert som en enkelt intramuskulær injeksjon (1 ml) i uke 0, 4, 8 og 20. Behandling med IR501 var trygt og godt tolerert.

Alle pasienter, som deltok, viste 90 ug doseringsgruppen en statistisk signifikant forbedring sammenlignet med kontrollpatienter ved 20-ukers tidspunk etter den tredje injeksjonen. Trender mot forbedring ble vist i både 90 ug og 300 ug doseringsgrupper i uke 24 etter fjerde injeksjon. En annen tilnærming rettet mot sykdomsrelaterte antigenpresentasjonsceller har blitt brukt med hell i eksperimentelle dyr. Resultatene av kliniske forsøk ventes.

Cytokin Mål:

Th1 / Th2-paradigmet:

Det er nå kjent at RA er en sykdom med 'Th1 overhodet'. Med andre ord dominerer de proinflammatoriske cytokiner som utskilles av type 1 T-hjelperceller i sin patogenese. Disse cytokiner inkluderer TNF-a, IL-1β, interferon-y og IL-12. De samme cytokiner har også vist seg å spille en aktiv rolle i akutt allograftavvisning og reaktiv artritt. På den annen side, Th2 cytokiner (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 og IL-13) har en tendens til å dominere i SLE, sklerodermi og kronisk GVHD. Th1 og Th2 cytokiner er funksjonelt antagonistiske mot hverandre (13).

Det er derfor logisk at behandlingstilnærmingen til RA bør sikte mot å spesifikt motvirke Th1-cytokinene eller øke Th2-cytokinene. Selv om denne tilnærmingen kan synes å være noe futuristisk i dag, er det allerede bevis på effekten av terapier basert på dette paradigmet.

Th1 nedregulering som en praktisk tilnærming:

Synoviale makrofager utskiller IL-1β og TNFa, de viktigste proinflammatoriske cytokiner involvert i patogenesen av RA. Disse cytokiner stimulerer synovial proliferasjon og syntese av kollagenase. Dette fører til nedbrytning av brusk, resorpsjon av bein og inhibering av proteoglykansyntese. Det er et forsterket uttrykk for cellulære adhesjonsmolekyler som forårsaker forsterkning av inflammatorisk prosess. TNF-a-sekresjon stimulerer frigivelse av IL-1β, IL-6 og arakidonsyremetabolitter.

Nivåene av IL-1β og dets mRNA har vist seg å være signifikant økt i synovium- og synovialvæsken hos pasienter med RA. Makrofager ved brusk-pannusforbindelsesfrigivelsen økte mengder av IL-1β.

For å regulere eller hemme effektorfunksjonene til disse cytokinene in vivo, har fire generelle tilnærminger vært brukt:

Oppløselige reseptorer:

Oppløselige reseptorer er i stand til å binde frie, sirkulerende cytokiner og dermed forhindre dem i å binde seg til celleoverflate-reseptorene. Selv om de mangler trans-membran og intra-cytoplasmatiske domener, er deres bindingsaffinitet sammenlignbar med den for membranbundne reseptorer. Imidlertid må disse molekylene forbli i sirkulasjonen i lange perioder for å være effektive. For å oppnå dette målet er en tilnærming å smelte reseptormolekylet med Fc-delen av humant IgG.

antistoffer:

En annen tilnærming er å benytte anti-cytokinantistoffer. Affiniteten av disse antistoffene for målcytokinet bør være mer enn den for celleoverflate-reseptorer.

Cell Surface Receptor Antagonists:

Disse er biologisk inaktive proteiner produsert ved rekombinant teknologi, som konkurrerer med cytokinet for binding til membranreseptoren på celleoverflaten. Store doser kreves fordi denne tilnærmingen har blitt funnet ganske ineffektiv.

Oppregulering av inhibitoriske cytokiner:

Siden produkter av Th2-celler negativt regulerer Th1-funksjoner, kan disse anvendelig brukes til behandling av RA-Altså, både IL-4 og IL-10 undertrykker Th1-responser. IL-10 kan også øke ekspresjonen av IL-1-reseptorantagonist (IL-1ra).

Resultater av kliniske forsøk:

TNF-a blokkere:

etanercept:

Etanercept (Enbrel) er en løselig TNF-a reseptor II (p75) genetisk fusjonert med Fc-delen av humant IgG som binder TNF-alfa og har en lengre halveringstid enn den opprinnelige oppløselige reseptoren. Det har blitt godkjent av USAs FDA for behandling av moderat til alvorlig RA, som ikke svarer til minst ett DMARD.

Effekt av Etanercept:

Følgende studier har bekreftet effekten av etanercept i RA:

1. I en multikentrisk, dobbeltblind placebokontrollert studie etanercept (0, 25, 2 eller 16 mg / m2) ble administrert subkutant to ganger i uken i tre måneder. Gruppen av pasienter som fikk 16 mg / m ^2, viste ACR-20 (20% av den amerikanske kollegiet for reumatologi) responsrate på 75% mot 14% for placebo, P <0, 001). Fordelen forsvant imidlertid raskt etter seponering av behandlingen .

2. I en annen multikentrisk, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, ble 234 pasienter med aktiv RA som hadde utilstrekkelig respons på DMARDs randomisert til subkutane injeksjoner av etanercept, 10 eller 25 mg, eller placebo, to ganger daglig.

På seks måneder, ved bruk av ACR-20-kriterier, reduserte etanercept signifikant sykdomsaktivitet i den 25 mg dosebehandlede gruppen (59% mot 11% for placebo, P <0, 001). De tilsvarende tallene for en ACR-50-respons var 40 prosent mot 5 prosent for placebo (P <0, 001).

3. En annen forsøk ble utført for å se om tillegg av etanerceptbehandling ville gi ytterligere fordeler til pasienter som bare hadde delvis respons på metotrexatbehandling. Åttiåtte pasienter ble randomisert til å motta etanercept 25 mg eller placebo subkutant to ganger i uken mens de fortsatte å motta metotrexat.

Etter 24 uker hadde pasienter som fikk etanercept pluss metotreksat, signifikant bedre resultater i henhold til alle tiltak av sykdomsaktivitet sammenlignet med de som fikk placebo + metotrexat. En ACR-20-respons ble oppnådd med 71 prosent mot 27 prosent for placebo mens ACR-50-respons ble oppnådd med 39 prosent mot 3 prosent for placebo.

Den vanligste bivirkningen av etanercept er mild til moderat reaksjon på injeksjonsstedet. Dette er sett hos 37 prosent av pasientene, vanligvis i den første behandlingsmåneden. En praktisk løsning roterer injeksjonsstedet.

Det er omtrent 3 prosent forekomst av alvorlige infeksjoner og 15 prosent forekomst av utvikling av anti-ds DNA-antistoffer. Så mange som seks dødsfall har blitt tilskrevet alvorlige infeksjoner som følge av bruk av etanercept hos 25.000 pasienter.

Ingen tilfeller av SLE eller lymfoproliferative sykdommer er rapportert. Det nøyaktige stedet for denne agenten i behandlingen av RA undersøkes fortsatt. Etanercept er kontraindisert hos gravide og ammende kvinner. Det bør også unngås i nærvær av aktiv infeksjon. Lenercept, et fusjonsprotein som retter seg mot den oppløselige p55-reseptoren av TNF, har også blitt studert hos pasienter med RA, men det klarte ikke å gi klinisk meningsfull forbedring.

infliximab:

Dette kimære (humant / murint) IgG1 monoklonalt antistoff (mAb) til TNFa (cA2 eller infliximab) ble vist å være effektivt i 2 forskjellige studier. Imidlertid har en nylig stor studie etablert denne agenten som virkelig effektiv og bekreftet godkjenningen av den amerikanske FDA for sin kliniske bruk i RA.

I denne studien ble 428 pasienter behandlet med metotreksat randomisert til en av fem grupper: infliximab ved 3 mg / kg administrert hver måned eller annenhver måned, infliximab ved 10 mg / kg administreres også hver måned eller annenhver måned eller placebo . Alle pasienter som fikk aktiv terapi ble administrert infliximab ved null, to og seks uker.

Ved 30 uker ble det observert et minimum ACR 20 respons hos henholdsvis 50, 60 og 20 prosent av henholdsvis lavdose, høy dose og placebogrupper; ACR 50-responsene ble observert hos 25 til 30 og 5 prosent av de infliximabbehandlede og placebogruppene. Det var ingen statistisk forskjell mellom høy og lav dose, og månedlig og annenhver måned regimer.

Bivirkninger:

Sammenlignet med placebo + metotrexat-gruppen i ovennevnte studie, opplevde infliximab + metotreksat-gruppen flere bivirkninger som hodepine, diaré, utslett, faryngitt, rhinitt, hoste, øvre respiratorisk og urinveisinfeksjon (32% mot 21%).

To pasienter utviklet alvorlige infeksjoner 9 og 15 uker etter mottak av mAb-behandling. Anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer forekom hos 7 pasienter (8%); en pasient utviklet kliniske manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus.

I alt har tre tilfeller av SLE og seks tilfeller av lymfoproliferative sykdommer blitt beskrevet etter behandling med dette middelet, hos pasienter med Crohns sykdom og RA. Med hensyn til forekomsten av lymfomer, kan ikke bidrag fra andre faktorer som cytotoksiske midler, underliggende sykdom etc. ikke utelukkes.

Siden kroppen gjenkjenner den murine delen av det kimære molekylet som fremmed, er en immunrespons montert. Dette humane anti-kimære molekyl-antistoff-respons (HACA) påvises hos 40 prosent av pasientene når infliximab brukes alene. Uansett om det reduserer den kliniske effekten, er det ikke kjent.

Infliximab ble administrert i doser på 1, 3 og 10 mg / kg i kombinasjon med metotreksat (7, 5 mg / uke) med methotrexat (MTX) i lav dose (7, 5 mg / uke), for å redusere HACA-responsene og muligens forlenget varigheten av klinisk fordel. Selv om MTX-administrasjonen tilsynelatende hadde liten effekt på topp-klinisk respons, forlot det lengden av responsene i de fleste tilfeller.

Utviklingen av et HACA-respons var inversalt relatert til administrert dose: 53 prosent av pasientene som fikk 1 mg / kg utviklet antistoffer, sammenlignet med 21 prosent av pasientene som fikk 3 mg / kg og syv prosent av de som fikk 10 mg / kg. Samtidig metotrexat reduserte responsene til henholdsvis 15, 7 og 0 prosent i disse tre behandlingsgruppene.

D2E7:

Dette er et helt humant rekombinant IgG1 anti-TNFa monoklonalt antistoff.

Følgende er resultatene av kliniske studier:

I en fire ukers dobbeltblind, placebokontrollert studie; Enkelt intravenøs infusjoner på 0, 5 til 10 mg / kg ble administrert til 120 pasienter med ildfaste RA. Ved å bruke et sykdomsaktivitetspoeng (DAS) ble forbedring oppnådd hos 78 prosent av pasientene som fikk 10 mg / kg D2E7 sammenlignet med 19 prosent av pasientene som fikk placebo-infusjoner. Behandlingen ble generelt godt tolerert.

Åpne etikettstudier av gjentatte intravenøse infusjoner med omtrent 2, 5 ukers intervaller avslørte vedlikehold av effekt. En dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie av ukentlig subkutan administrering av D2E7 (0, 5 mg / kg) hos 24 pasienter - med RA viste også forbedring. Ved bruk av ACR-20-kriteriene ble en responsrate på 67 prosent ved 12 uker observert i den aktive behandlingsgruppen sammenlignet med en placebo-respons på 18 prosent ved 3 uker.

Interleukin-1-reseptorantagonist:

Den agonistiske effekten av lL-1 er delvis regulert av en naturlig forekommende lL-1-reseptorantagonist (IL-1ra). Det binder celleoverflaten IL-1-reseptoren med stor affinitet, men mangler reseptoraktiveringsaktivitet. IL-1ra frigjøres primært av monocytter og vevmakrofager. Interleukin 1-ra hemmer prostaglandinproduksjon ved synovialceller og kondrocytter og matrise metalloproteinaseproduksjon ved aktiverte synovialceller og artikulære kondrocytter.

Effekten av IL-1ra i RA ble studert i en dobbeltblind, placebokontrollert 24 ukers multicenterstudie av 472 pasienter med aktiv RA. Pasientene ble randomisert til å motta en av fire behandlinger: IL-1ra i en dose på 30, 75 eller 150 mg / dag (selges subkutant) eller placebo.

Ved bruk av ACR-20-kriteriene var det en signifikant forbedring i høydose-gruppen (43 mot 27 prosent for placebo). På 24 uker var det signifikant redusert radiografisk progresjon med aktiv behandling som bestemt av serielle Larsen-poeng.

Forløpende reaksjoner på injeksjonsstedet var de hyppigst rapporterte bivirkningene, noe som resulterte i en fem prosent uttakshastighet i høydose-gruppen. Alvorlige infeksjoner utviklet hos fem pasienter i høydose-gruppen mot en enkelt administrert placebo.

En slik tilnærming involverer fjerning av synovium fra leddet av en pasient som venter på total leddutskiftning, transfekterer den med IL-1ra-genet og reimplanterer det ved felles utskifting. I tre pasienter ble prosedyren godt tolerert og ekspresjon av transgenet ble dokumentert. Ytterligere studier er i gang.

IL-6-antagonister:

Økt synovial væskenivå korrelerer med sykdomsaktivitet i RA. Sirkulerende nivåer av IL-6, men ikke TNFa eller IL-1β, er forhøyet hos barn med systemisk juvenil RA.A murine anti IL-6 mAb ble administrert til pasienter med RA i en fase 1 åpen studie med klinisk fordel.

Det har blitt bemerket at administrering av disse antistoffene kan resultere i dannelse av immunkomplekser, som markant øker cytokins halveringstid. Denne observasjonen kan begrense bruken av denne tilnærmingen klinisk.

Inhiberende cytokiner:

Interleukin-4:

I noen få dyremodeller av autoimmunitet har administreringen av lL-4, et hemmende cytokin, forbedret klinisk sykdom. I en nylig studie ble produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner (TNFa og IL-1β) og PGE2 med RA synovial eksplantert markant redusert når transfektert med IL-4-uttrykkende adenovirus. Imidlertid har foreløpige studier hos mennesker med RA ikke klart å vise signifikant klinisk fordel. Videre studier pågår.

Interleukin-10:

IL-10 er en endogen inhibitor i vev hos pasienter med RA. IL-10-nivåer økes i serum- og synovialvæsker av ILA-pasienter, og IL-10 mRNA-ekspresjon økes i mononukleære celler i perifert blod og synovialfluidceller hos RA-pasienter.

Tilsetning av nøytraliserende monoklonale antistoffer mot IL-10 i RA-cellekulturer resulterte i økt interferon, TNFa, IL-1b og GM-CSF-nivåer. En fase I multicenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie av daglig subkutant administrert rekombinant human IL-10 ble initiert hos pasienter med RA.

Trender mot forbedring ble observert, primært med dosen på 5 μg% / kg. Bivirkninger inkluderte mild reversibel doseavhengig trombocytopeni og anemi. Ytterligere studier, inkludert kombinasjonen av IL-10 med MTX, er planlagt.

Cytokin Manipulering og Autoimmunitet:

Manipulering av cytokin-nettverket av kropp ved hjelp av molekylære tilnærminger har vist seg å være forbundet med autoimmune fenomener.

Eksemplene inkluderer følgende:

1. Utviklingen av anti-DNA-antistoffer har blitt rapportert hos så mange som 15 prosent av pasientene som fikk behandling med TNF-a-antagonister (oppløselige reseptorer og monoklonale antistoffer). Hittil har antallet tilfeller av behandlingsrelatert SLE vært liten, og autoantistoffene vedvarer ikke når terapi er trukket tilbake.

2. Administrasjon av IFN-y er assosiert med utvikling av antinucleare antistoffer hos pasienter med RA, samt induksjon eller eksacerbasjon av systemisk lupus erythematosus (SLE) hos de med RA og myeloproliferative lidelser.

3. Etter behandling med IFN-a, har en økt forekomst av thyroiditt, RA og SLE blitt rapportert hos pasienter med malignitet eller kronisk hepatitt C-infeksjon.

Adhesjonsmolekyler:

Med hensyn til T-cellene er det tegn på at samspillet mellom leukocytfunksjonen antigen-1 (LFA-1) og intercellulær adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) spiller en rolle i henholdsvis. Det var ingen statistisk forskjell mellom høy og lav dose, og månedlig og annenhver måned regimer.

Bivirkninger:

Anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffer forekom hos 7 pasienter (8%); en pasient utviklet kliniske manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus. Totalt har tre tilfeller av SLE og seks tilfeller av lymfoproliferative sykdommer blitt beskrevet etter behandling med dette middelet, hos pasienter med Crohns sykdom og RA.34-36. Med hensyn til forekomsten av lymfomer, kan bidraget fra andre faktorer som cytotoksiske midler, underliggende sykdom etc. kunne ikke utelukkes.

Uansett om det reduserer den kliniske effekten, er det ikke kjent. I et forsøk på å redusere HACA-responsene og muligens forlenge varigheten av klinisk nytte, ble infliximab administrert i doser på 1, 3 og 10 mg / kg i kombinasjon med metotreksat (7, 5 mg / uke) metotreksat (MTX) .38 Selv om MTX administrasjonen syntes å ha liten effekt på toppklinisk respons, det forlenget varigheten av responsene i de fleste tilfeller.

D2E7:

Dette er et fullstendig humant rekombinant IgG1 anti-TNF (monoklonalt antistoff).

Følgende er resultatene av kliniske studier:

I en fire ukers dobbeltblind, placebokontrollert studie ble enkelte intravenøse infusjoner på 0, 5 til 10 mg / kg administrert til 120 pasienter med ildfaste RA.39. Ved å bruke et sykdomsaktivitetspoeng (DAS) ble forbedring oppnådd hos 78 prosent av pasientene som fikk 10 mg / kg D2E7 sammenlignet med 19 prosent av pasientene som fikk placebo-infusjoner. Behandlingen ble generelt godt tolerert. Åpne etikettstudier av gjentatte intravenøse infusjoner med omtrent 2, 5 ukers intervaller avslørte vedlikehold av effekt.

En dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie av ukentlig subkutan administrering av D2E7 (0, 5 mg / kg) hos 24 pasienter med RA viste også forbedring. Ved bruk av ACR-20-kriteriene ble en responsrate på 67 prosent ved 12 uker observert i den aktive behandlingsgruppen sammenlignet med en placebo-respons på 18 prosent ved 3 uker.

Interleukin-1-reseptorantagonist:

De agonistiske virkningene av IL-1 er delvis regulert av en naturlig forekommende IL-1-reseptorantagonist (IL-1ra). Det binder celleoverflaten IL-1-reseptoren med stor affinitet, men mangler reseptoraktiveringsaktivitet. IL-1ra frigjøres primært av monocytter og vevmakrofager. Interleukin 1-ra hemmer prostaglandinproduksjon ved synovialceller og kondrocytter og matrise metalloproteinaseproduksjon ved aktiverte synovialceller og artikulære kondrocytter.

Effekten av IL-1ra i RA ble studert i en dobbeltblind, placebokontrollert 24 ukers multikenterstudie av 472 pasienter med aktiv RA. Pasientene ble randomisert til å motta en av fire behandlinger: IL-1ra i en dose på 30, 75 eller 150 mg / dag (selges subkutant) eller placebo.

Ved bruk av ACR-20-kriteriene var det betydelig forbedring i høydose-gruppen (43 mot 27 prosent for placebo). På 24 uker var det signifikant redusert radiografisk progresjon med aktiv behandling som bestemt av serielle Larsen-poeng. Forløpende reaksjoner på injeksjonsstedet var de hyppigst rapporterte bivirkningene, noe som resulterte i en fem prosent uttakshastighet i høydose-gruppen. Alvorlige infeksjoner utviklet hos fem pasienter i høydose-gruppen mot en enkelt administrert placebo.

I musemodellen for kollageninducert leddgikt ble sykdomsavbrudd avskaffet ved å transfektere knoe-synoviumfibroblaster med IL-1ra-genet. Genterapi ved bruk av retrovirale konstruksjoner som koder for human IL-1ra, er i gang hos pasienter med RA. En slik tilnærming involverer fjerning av synovium fra leddet av en pasient som venter på total leddutskiftning, transfekterer den med IL-1ra-genet og reimplanterer det ved felles utskifting. I tre pasienter ble prosedyren tolerert godt og ekspresjon av transgenet ble dokumentert.48 videre studier er i gang.

IL-6-antagonister:

Økt synovialfluidnivå korrelerer med sykdomsaktivitet i RA.50. Sirkulasjonsnivåer av IL-6, men ikke TNFa eller IL-1β, er forhøyet hos barn med systemisk juvenil RA.51. En murin anti IL-6 mAb ble administrert til pasienter med RA i en fase 1 åpen studie med klinisk fordel. Det har blitt bemerket at administrering av disse antistoffene kan resultere i dannelse av immunkomplekser som markant øker cytokins halveringstid.53 denne observasjonen kan begrense bruken av denne tilnærmingen klinisk.

Inhiberende cytokiner:

Interleukin-4:

I noen få dyremodeller av autoimmunitet har administreringen av IL-4, et hemmende cytokin, forbedret klinisk sykdom.54, 55 I en nylig studie ble produksjonen av proinflammatoriske cytokiner (TNFa og IL-1β) og PGE2 ved RA Synovial eksplanter ble signifikant redusert når transfektert med IL-4-uttrykkende adenovirus.56 Imidlertid har foreløpige studier hos mennesker med RA ikke klart å demonstrere signifikant klinisk fordel. Videre studier pågår.

Interleukin-10:

IL-10 er en endogen inhibitor i vev hos pasienter med RA.57. IL-10 nivåer økes i serum- og synovialvæsker hos RA-pasienter, og IL-10 mRNA-ekspresjon økes i mononukleære celler i perifert blod og synovialfluidceller av RA-pasienter. 58, 59 Tilsetning av nøytraliserende monoklonale antistoffer mot IL-10 i RA-cellekulturer resulterte i økt interferon, TNFa, IL-1b og GM-CSF-nivåer.

En fase I multicenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie av daglig subkutant administrert rekombinant human IL-10 ble initiert hos pasienter med RA.60. Trender mot forbedring ble observert, primært med 5 Hg / kg dosen. Bivirkninger inkluderte mild reversibel doseavhengig trombocytopeni og anemi. Ytterligere studier, inkludert kombinasjonen av IL-10 med MTX, er planlagt.

Cytokin Manipulering og Autoimmunitet:

Manipulering av cytokin-nettverket av kropp ved hjelp av molekylære tilnærminger har vist seg å være forbundet med autoimmune fenomener ...

Eksemplene inkluderer følgende:

3. Etter behandling med IFN-a, har en økt forekomst av thyroiditt, RA og SLE blitt rapportert hos pasienter med malignitet eller kronisk hepatitt C-infeksjon.62.

Adhesjonsmolekyler:

Celleadhesjonsmolekylene uttrykt på endotelceller bestemmer emigrasjonen av leukocytter ut av det intravaskulære rommet på grunn av deres evne til å binde deres ligander tilstede på overflaten av leukocytter. Med hensyn til T-cellene er det tegn på at samspillet mellom leukocytfunksjonen antigen-1 (LFA-1) og intercellulær adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) spiller en rolle i deres transmigrasjon. I en åpen studie ble 32 pasienter med RA behandlet med varierende doser murint anti-ICAM-1 monoklonalt antistoff.

Femti prosent av pasientene som fikk høye doser av antistoffet viste forbedring. Bivirkninger inkluderte feber, hodepine, kvalme, oppkast og hudutslett. Humane antimusresponser var vanlige. Samme gruppe gjennomførte en annen forsøk, som inkluderte 10 pasienter med tidlig eller indolent RA.

En infusjon ble gitt i 5 dager, hvorav 7 pasienter viste et moderat til merket respons ved en mot av oppfølging. Respons ble opprettholdt i 2 måneder på 5 og mer enn 7 måneder hos 3 pasienter ut av 10. Pasienter med tidlig og indolent RA syntes å reagere bedre enn de med langvarig og aggressiv RA. Gjentatt løpet av anti-ICAM-1 hos 8 pasienter med aktiv RA forårsaket uønskede effekter som tyder på dannelse av immunkompleks. Den kliniske effekten ble også redusert på grunn av nøytralisering forårsaket av antistoffer mot det murine monoklonale antistoff.

Putative antigener (oral toleranse):

Siden kollagen II er implicert som et av de antatte autoantigenene, ble kyllingkollagen gitt oralt til RA-pasienter i en placebokontrollert studie i et forsøk på å indusere tolerering mot kollagen II. Fire forskjellige doser ble brukt: 20/100/500/2500 mg per dag i 6 måneder. Betydelig forbedring ble observert med minimumsdosen og tilstedeværelse av antistoffer mot kollagen II ved baseline var prediktiv for en respons. Minst 2 andre studier av oralt kollagen i RA har ikke vist noen fordel.

Konklusjon:

Fra nå av har bare tilnærmingene som blokkerer aktiviteten til TNF-a vist seg å være nyttige ved behandling av aktiv RA. Når det kombineres med metotreksat, observeres ytterligere fordel. Infliximab og etanercept ser ut til å være like effektive og dyre (Rs 2, 5 til 3 lakh per år).

Bruk av disse biologiske agensene vil i dag begrenses til pasienter med RA som er delvise eller ikke-respondere på optimale doser av konvensjonelle DMARDs. Et lite antall tilfeller av lymfoproliferativ sykdom og SLE har utviklet seg etter behandling med TNF-a-antagonister. Den sanne betydningen av disse tallene vil kun bli fastslått etter deres utbredte kliniske bruk. Kliniske studier pågår for å vurdere om behandlingen vil kunne forsinke den radiografiske progresjonen av sykdommen betydelig.