Resistent malaria: Aktuell situasjon og styringsstrategi

Resistent malaria: Aktuell situasjon og styringsstrategi!

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Introduksjon:

500 hundre millioner mennesker bor i malaria endemiske områder. Det er 300-500 millioner nye tilfeller av malaria årlig. Hvert år er det 1, 5 - 2, 7 millioner dødsfall på grunn av malaria globalt. 200 - 300 barn dør hver time. Mellom 1981 og 1996 var det 20 - 40 millioner dødsfall på grunn av malaria alene mot 2 millioner dødsfall på grunn av HIV-infeksjon. Det er den nest vanligste dødsårsaken på grunn av smittsomme sykdommer, hvor TB er den vanligste.

I henhold til NMEP Survey Report (1995) har "National Average" av Plasmodium Falciparum (Pf) malaria steget til 34, 5 prosent fra en svak 9, 34 prosent i 1972. Forekomsten av Plasmodium vivax (Pv) er 60-70 prosent, blandet infeksjon 4 - 8 prosent, og Pf 30 - 45 prosent.

Kompliserte malariasyndrom som cerebral malaria står for 2 - 5 prosent tilfeller. Morbiditet og dødelighet i malaria skyldes hovedsakelig Pf Drug-resistens i den indiske konteksten som refererer til klorokinresistent Pf-malaria. Imidlertid rapporteres også Pf motstand mot andre anti-malaria og Pv motstand mot klorokin.

Drug Resistance:

WHO (1967) har definert 'Resistance' som 'parasittenes evne til å overleve og / eller for å multiplisere til tross for administrasjon og absorpsjon av et medikament i doser lik eller høyere enn de som vanligvis anbefales, men innenfor grensene for individets toleranse. '

Klassifisering av motstand:

en. Sensitiv: Fullstendig klaring av blodfilm av aseksuell parasitt innen 6 dager etter oppstart av terapi uten etterfølgende rekruttering innen 28 dager.

b. R-1 Resistance: Rydding av aseksuell parasitt innen 6 dager etter behandlingstart etterfulgt av rekruttering innen 28 dager.

c. R-II Resistance: Markedsreduksjon (> 75%), men mindre enn fullstendig clearance av aseksuell parasittemi innen 6 dager.

d. R-III Resistance: Mindre enn 75 prosent reduksjon av aseksuell parasittemi innen 6 dager.

Plasmodium Resistance:

Resistens mot anti-malarials ble først observert i 1910, da kininresistens ble rapportert fra Brasil. I 1948 klarte proguanil ikke å utvise forventet terapeutisk respons hos pasienter med Pf og Pv-malaria fra Malaya. Andre stoffer som motstand har blitt rapportert, er pyrimetamin (fra Venezuela i 1962), Mepacrine (fra Thailand og afrikanske land på 1980-tallet), sulfadoksin-pyrimidin (fra Thailand, SE Asia, Sør-Amerika og Sør-Afrika på 1980-tallet) og Mefloquine ( fra Thailand, Burma og Kambodsja i 1988).

Fremveksten av resistens mot klorokin av plasmodiumstammer ble mistanke i Thailand i 1967 og bekreftet i Pf malaria i Colombia i 1969. I 1989 rapporterte Rickmann KH et al en klorokinresistent stamme av Plasmodium vivax fra Papua Ny Guinea. Deretter rapporterte Schwartz et al (1991) fra Indonesia og CN (1994) fra Mumbai også lignende stammer.

Drug Resistance i India:

Klorokinresistens, i India ble først rapportert fra Diphu-området i Karbi Anlong-distriktet Assam i 1973. I 1974 ble det oppdaget et annet resistent fokus i Nowgaon-distriktet, også i Assam. Deretter ble det rapportert brede spredt klorokinresistens fra Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram og Nagaland.

Disse observasjonene nødvendiggjorde overvåking av narkotikafølsomhet i bredere skala. Under operasjonsforskningsordningen fra NMEPs direktør overvåker 13 lag følsomhetsstatus for Pf til klorokin og andre anti-malarial medisiner fra og med 1978. Et av disse lagene gjennomfører forsøk på alternative stoffer. Fra 1978 til slutten av 1998 har disse lagene studert i-vivo 13, 614 P. falciparum saker.

In vivo-resistensstudier med sulfa-pyrimidin har vist motstand mot denne legemiddelkombinasjonen i en lav andel i nordøstlige stater, Vest-Bengal, Kolar-distriktet Karnataka, Bhopal City of Madhya Pradesh og Tripura. In vivo-resistens mot kinin ved RI- og RIII-nivåer er rapportert fra Sairang PHC i Lunglei-distriktet i Mizoram.

In vivo tester ble utført med klorokin, amodiaquin, sulfapyrimethaminkombinasjon, kinin og mefloquin. Motstand mot mefloquin ble observert i Surat-distriktet i 26, 3 prosent av isolatene, men i Østgudavari ble bare ett isolat studert og ble funnet resistent.

Anti-Malarials Brukes i Resistent Malaria:

En ideell anti-malarial burde ha følgende egenskaper:

(a) Det bør ha en hurtig feber (FCT) og parasittklareringstid (PCT)

(b) Det bør være effektivt som en enkelt dose.

(d) Det skal være billig.

(e) Det bør ha minimal eller ingen bivirkninger

(f) Det skal være trygt i svangerskap og barndom.

kinin:

Quinin har vært i bruk i over tre århundrer. Det virker ved å forstyrre lysosomal funksjon og nukleinsyresyntese av parasitten. Cinchona alkaloider er aktive mot alle arter av malaria, inkludert klorokinresistente stammer av Plasmodium falciparum (Pf). Rutinemessig EKG-overvåkning er unødvendig når kinin brukes til pasienter med tidligere normal hjerte.

Lastdose er 20 mg / kg kininsalt i 300 ml dextrose vann, som skal infiseres over 4 timer, og bør brukes i alvorlige infeksjoner. Alternativt kan 5-7 mg / kg salt gis ved infusjonspumpe i løpet av 30 minutter. Vedlikeholdsdosering er 10 mg / kg administrert åtte timer. Total varighet av behandlingen ved både parenteral og oral vei er 7 dager.

kinidin:

Quinidin er mer aktivt enn kinin, men er også mer kardiotoksisk og dyrt. Quinidin har en firefold effekt på hjertet. Elektrokardiografisk overvåkning er nødvendig, slik at infusjonshastigheten kan reduseres dersom korrigert QT-intervall forlenges mer enn 25 prosent av grunnlinjen. Lastdose er 10 mg / kg, administrert over 1 time.

Vedlikeholdsdose er 0, 02 mg / kg / min under EKG-overvåkning i maksimalt 3 dager. Alvorlig sentralnervesystemet og kardiovaskulærsystemets toksiske effekter under anti-malarial behandling er sjeldne. Kinidin bør aldri administreres ved en bolusinjeksjon, da den kan føre til dødelig hypotensjon.

Sulfonamid (500 mg) og pyrimethamin (25 mg) kombinasjon:

Dette er effektivt mot rusmiddelresistent Pf. Sulfonamider virker på intra-erytrocytiske former mens pyrimethamin virker på primærvevsfasen. Sulfonamider har liten eller svært ubetydelig virkning på aseksuelle stadier av Pv. Dosen er tre tabletter samtidig (stat) hos voksne. Motstand mot dette stoffet er imidlertid utbredt. Maloprim er en kombinasjon av dapsone (100mg) og pyrimethamin (25mg). Det er indikert for bruk i stoffresistent Pf Resistens mot dette stoffet er imidlertid også utbredt.

Mefloquine:

Mefloquine er en syntetisk forbindelse relatert til kinin. Det danner giftige komplekser med fritt heme som ødelegger parasittens membran. Det er angitt for kjemoprofylax og behandling av rusmiddelresistent P. falciparum. Dose (ifølge WHO-anbefalinger) er 15 mg / kg. Dersom dosen overstiger 1000 mg, skal den administreres i to delte doser 8 timer fra hverandre. Feberklareringstid (FCT) er 64 timer. Det bør unngås hos pasienter på beta-blokkere, under graviditet, og hos epileptiske og psykiatriske pasienter. Det er imidlertid rapporter i litteraturen om sikkerheten i svangerskapet.

Halofanterine:

Halofanterin er mer aktiv enn mefloquin. Det har ingen tiltak mot hypnozoitter. Imidlertid er dets orale biotilgjengelighet dårlig og variabel. Dosen er 500 mg hver 6. time for 3 doser. Det er indisert hos pasienter med unormalt langvarig QT-intervall. Det bør ikke utsettes for å behandle tidlig rekruttering (innen 28 dager) etter behandling med mefloquin, fordi den forsterker hjerte- og CNS-bivirkningene. Det er kontraindisert under graviditet og amming.

Artemisinins (Qinghaosu):

Dens derivater er den raskest virkende av alle anti-malarials. De konsentrerer seg i parasitiserte RBCs der de produserer frie radikaler som ødelegger parasittmembranen. De har den korteste FCT, 30.08 timer og PCT på 40, 32 timer med alle anti-malarials. Fire forbindelser er blitt brukt, nemlig artemisinin, artesunate, artemether og arteether.

Artesunate er 20 - 100 ganger mer potent enn artemether. Artemisinins og dens; derivater er effektive mot alle intra-erytrocytiske fommer. Antiparasitiske effekter på de yngre ringformene hindrer dem i å utvikle seg til de mer modne patogene former. De er kortvirkende og så ikke nyttige for kjemoprofylakse. De er ikke effektive mot gametocytter og hypnozoitter også.

Doser er som nevnt nedenfor:

en. Artemether: En lastdose på 3, 2 mg / kg IM på første dag, etterfulgt av 1, 6 mg / kg IM fra dag 2-5.

b. Artesunate: 1 mg / kg (to doser) IM / IV i et intervall på 4-6 timer på første dag, etterfulgt av 1, mg / kg en gang daglig i 5 dager.

c. Arteether: Dose er 150 mg dyp IM OD i 3 dager bare hos voksne.

d. Artmisinin: 10 mg / kg IV to ganger daglig på første dag etterfulgt av 10 mg / kg IV OD på dag 2-5.

Laste dose bør ikke administreres dersom kinin / kinidin har blitt gitt i de foregående 25 timene, eller Mefloquine har blitt brukt i løpet av de foregående 7 dagene. Artesunate er den raskeste virkemåten av de tilgjengelige forbindelser. Suppositorier av Artemisinins er nå tilgjengelige og er like effektive som det parenterale medikamentet. I to nylig sammenlignende studier, økte behandling med intra-muskulær artemether akselerasjon av parasitt, men langvarig gjenopprettingstid fra koma (bare litt), og reduserte ikke dødeligheten betydelig sammenlignet med kinin.

Resultatet bekrefter at artemether er et akseptabelt og godt tolerert alternativ til kinin i alvorlig malaria, men en endelig vurdering med hensyn til dødelighet bør avvente en systematisk oversikt (meta-analyse) av disse samt andre nyere studier. Sikkerheten til artemisinin og dets derivater er ikke fastslått i løpet av første trimester av graviditeten.

WHO-anbefaling for JVIDR-malaria er gjennom munnen 40 mg kapsler i minst tre dager med en enkelt dose mefloquin. Denne strategien gir en rask første terapeutisk respons, samtidig som artemetherforbindelser beskyttes mot resistens, siden det andre anti-malariale legemidlet bør eliminere gjenværende parasitt.

Pyronaradin (Malaridin):

Den ble utviklet av kinesisk akademi for forebyggende medisin i 1970. Det hemmer hemoglobinnedbryting av parasitten. Den første kliniske prøven utenfor Kina ble publisert i Lancet (1996). FCT var 3 dager og PCT var 4 dager. Dosen er totalt 1, 2 gram, 0, 3 g IM eller IV, 2 doser 8 timer fra hverandre på første dag og 0, 3 g OD på den andre og tredje dagen.

Malarone:

Det er en kombinasjon av Atovaquone (250 mg) og Proguanil (100 mg). Det ble først introdusert i Australia i 1998. Kombinasjonen er synergistisk og svært effektiv. Dosen er 4 tabletter daglig i 3 dager.

desferoksamin:

Det chelaterer jern. Det forbedrer klaring av P. falciparum. Når det brukes alene, er rekrutteringsfrekvensene høye. Det kan kombineres med kinin. Det øker opphisselsen hos cerebrale malariapatienter.

Bulaquine:

Det er et forskningsprodukt av CDRI Lucknow. Det virker på den vedvarende vevsfasen av Pv og anbefales for sin radikale kur. Dosen er 25 mg en gang daglig i 5 dager.

Etaquine:

Det er et nylig utviklet, langvirkende, primaquine som stoff. Det kan snart være tilgjengelig snart for radikal kur. Andre anti-malarialer inkluderer tetracyklin, doxycyklin, clindamycin, mepacrine, erytromycin, benflumentol, hydroksypiprakin, trioksaner, tetraoksaner, peroksyder og azitromycin.

Multi-Drug Resistant Malaria:

Legemidler anbefales for bruk er mefloquin, halofanterin og kinin med tetracyklin. Et tre-dagers forløb av clindamycin med kinin har vist seg å være effektivt i områder med endemisk sykdom, men det foreligger tilstrekkelig bevis på effektiviteten hos ikke-immune individer.

Narkotika som omvendt motstand:

Kalsiumkanalblokkere som nifedepin og verapamil, trisykliske forbindelser og H1-reseptorblokkere som cyproheptadin, kan effektivt overvinne klorokinresistens. Penfluridol reverserer mefloquinresistens. Imidlertid har det ikke vært klinisk prøve for å demonstrere den praktiske bruken av disse legemidlene for det oppgitte formål.

Graviditet og malaria:

Graviditet reduserer immunitet mot malaria. Alvorlig malaria er vanligere som resulterer i høy føtale og maternal dødelighet. Hypoglykemi er en vanlig og fryktet komplikasjon og bør overvåkes nøye. De fleste medikamenter bør unngås i løpet av første trimester. I tilfelle morens liv er truet, kan noe medikament brukes og svangerskapet avsluttes. Trygge stoffer i svangerskapet inkluderer klorokin, kinin og proguanil.

Det er også bevis på at mefloquin er trygt i andre og tredje trimester. Sulfadoxin-pyrimethamin er bare trygt i andre trimesteren, da det kan utløse kernicterus hvis det brukes i tredje trimester. Kontraindikerte rusmidler inkluderer primaquin og halofanterin.

Støttende terapi og behandling av komplikasjoner:

De kliniske manifestasjonene av alvorlig malaria er avhengig av alder. Hypoglykemi, kramper og alvorlig anemi er relativt vanlig hos barn. Akutt nyresvikt, gulsott og lungeødem er vanligere hos voksne. Serebral malaria, sjokk og acidose, som kan avslutte ved åndedrettsstanse, kan oppstå i alle aldre. Voksne er mer utsatt for væskeoverbelastning og ikke-kardiogent lungeødem, men dehydrering og hypovolemisk bidrar til hypotensjon og sjokk (spesielt hos barn) og kan fremskynde ARF som oppstår ved akutt tubulær nekrose eller ATN (spesielt hos voksne).

Etter rehydratisering, bør CVP opprettholdes ved ca. 5 cm vann (lungearterykkontrolltrykk, mindre enn 15 mm Hg). Når hyperkatabole ARF utvikler seg med andre tegn på vitalt organdysfunksjon, bør dialyse startes umiddelbart.

Hypoglykemi forekommer hos ca 8 prosent av voksne og 25 prosent av barn. En vedlikeholdsinfusjon på 5 til 10 prosent glukose skal gis til alle pasientene. Forekomst av anfall rammer fra over 80 prosent hos spedbarn til mindre enn 20 prosent hos voksne. Kramper bør behandles raskt med IV diazepam. '' Hemolyseis omfattende og anemi utvikler seg raskt '. Blod bør transfiseres hvis hematokrit faller under 20 prosent. Transfusjon av ferskt blod er å foretrekke, spesielt hvis det er uttalt blødning på grunn av DIC eller stressssår.

Byttransfusjon bør startes når parasittemien overstiger 15 prosent. Det kan også vurderes for parasitemi mellom 5 og 15 prosent, når det er andre tegn på dårlig prognose. Bakterielle infeksjoner er vanlige og kan føre til septikemi. Dette bør behandles med passende antibiotika sammen med hemodynamisk korreksjon.

Behandling av komplisert P. Falciparum:

I tilfeller med motstand mot de ovennevnte legemidlene og i alvorlig og komplisert Pf-malaria, blir kinin-di-hydroklorid gitt i 7 dager. Gravide kvinner administreres med IV kinin i passende doser. Det forårsaker ikke abort i anbefalte doser.

Bruk av New Anti Malarials ved Registrert Medisinsk Spesialist:

Mefloquine for resistente Pf-tilfeller kun med ringstadium (ikke gametocyt alene) skal utstedes på resept av en kvalifisert registrert medisinsk spesialist støttet av laboratorierapport fra en kvalifisert parasitolog. Artemisinin og dets derivater kun i injiserbar form (for å forhindre misbruk) er tilgjengelige i Pf områder med resistente foci for alvorlige og kompliserte Pf-tilfeller. Forsiktig overvåking av distribusjon er nødvendig, og selv kvalifiserte og registrerte leger bør unngå uønsket bruk av disse stoffene.

kjemoprofylakse:

Midlertidige innvandrere, inkludert turister til endemiske områder og gravide kvinner som bor i områder med høy endemisk malaria, er kandidater til profylakse.

diett:

Områder uten klorokinresistens:

Klorokin 10 mg / kg lastdose og 5 mg / kg hver uke, i ikke mer enn tre år.

Klorokinresistente områder:

Klorokin 5 mg / kg ukentlig med Proguanil 1, 5 mg / kg daglig. Kjemoprofylakse skal startes en uke før den kommer til malaria-endemiske områder, for besøkende og i andre trimester for gravide. Det bør fortsette til - en måned etter fødselen i tilfelle av graviditet eller opphold i et endemisk område og avsluttet med et kurs av radikal behandling.

Nye mål for kjemoterapi:

I lys av evnen til malaria, parasitten til å utvikle motstand mot de tilgjengelige legemidlene, er det et presserende krav for å utvikle nye og effektive anti-malaria.

Noen av stoffene som sannsynligvis vil bli introdusert i nær fremtid er: -

en. WR-33063 (9-fenantrenmetanol), som herdet 80 prosent frivillige med MDR-stammer.

b. WR-30090 (relatert til WR-33063), som herdet 90 prosent av frivillige.

c. Malarialproteaser, som kreves for ruptur og re-invasjon av erytrocytter av merozoitt og for nedbrytning av hemoglobin av intra-erytrocytiske trofozoitter. Inhibitorer av asparagin og cysteinproteaser har synergistiske virkninger på å hemme veksten av dyrkede malariale parasitter og kan gi det mest effektive kjemoterapeutiske regime.

d. WR-238, 605, er en ny 8-amino-kinolin ti ganger mer aktiv som et hypnozoitocidalt stoff enn primaquin, og har også en blod-horisontalidaktivitet. Fase I-prøvene er allerede lansert.

Konklusjon:

Det vil kreve mer enn bare utvikling av nye anti-malarials for å bekjempe den globale trusselen om malaria. En flertallet innsats rettet mot vektorkontroll, forebygging av overføring og tidlig deteksjon og rask behandling ville være nødvendig for å oppnå en jevn kontroll.

Men stoffutviklingen vil alltid forbli en viktig del av denne innsatsen for å redusere sykelighet og dødelighet på grunn av denne sykdommen. Drugresistens vil fortsatt være et problem for fremtiden. Det er usannsynlig at en ideell anti-malarial uten mulighet for motstand vil bli produsert. Ansvarlig bruk av nye stoffer er viktig, hvis de ikke skal bli så klinisk kompromittert som klorokin er i dag.